Nuevas aproximaciones metodológicas en la genética de la depresión

El trastorno depresivo mayor forma parte del grupo de enfermedades denominadas genéticamente complejas en cuya base se encuentran involucrados una serie de genes de efecto menor o susceptibilidad cuya expresión podría estar modulada por un gran número de factores ambientales. 
Desde los primeros estudios clásicos de ligamiento hasta las nuevas metodologías de estudio de genoma completo se ha puesto de manifiesto la dificultad para comprender las bases genéticas de la depresión mayor. En muchos estudios se han identificado una o varias regiones génicas cuya variabilidad confiere un riesgo pequeño para desarrollar un trastorno depresivo; es decir, dichas variantes explicarían un porcentaje muy pequeño del componente genético total de la enfermedad en la población y, por tanto, poseerían un valor predictivo bajo. 
Aunque los resultados obtenidos hasta el momento no son concluyentes, las nuevas aproximaciones basadas en estudios de interacción gen-ambiente así como los análisis de vías biológicas (basados en los estudios GWAS) abren nuevas y prometedoras perspectivas en la investigación de las bases genéticas y bioló- gicas de la depresión mayor. 

No hemos de olvidar que no existen marcadores biológicos, bioquímicos o de morfología cerebral que permitan un diagnóstico inequívoco de la depresión. Debido a la ausencia de marcadores externos de los trastornos depresivos, el diagnóstico ha de ser necesariamente psicopatológico y clínico. 

El componente genético de estas enfermedades ha sido identificado a partir de estudios de familia, de gemelos o de adopción. Las enfermedades complejas, aunque tienen una base genética, no siguen el patrón clásico de herencia mendeliana. En general, se considera que el modelo del umbral de susceptibilidad sería uno de los que mejor explicarían la transmisión de la enfermedad. Este modelo asume que la variable “susceptibilidad para desarrollar la enfermedad” se distribuye de forma continua en la población, de tal manera que sólo aquellos individuos que sobrepasen un determinado umbral manifestarán el trastorno. Se hipotetiza que en la base de esta herencia compleja estarían involucrados una serie de genes de efecto menor cuya expresión podría estar modulada por un gran número de factores ambientales. 


Estudios de genoma completo (GWAS) en depresión ¿Una aproximación válida?
Una de las metodologías más recientemente utilizadas en la búsqueda de factores de riesgo genético en enfermedades complejas es la aproximación basada en estudios de asociación de genoma completo (GWAS). Esta metodología se basa en matrices o microarrays de genotipación que permiten rastrear la variabilidad del genoma humano (hasta un millón de marcadores genéticos en un sujeto en un solo experimento) con el objetivo de testar la hipótesis de enfermedad común-variante común sin la necesidad de realizar un estudio hipótesis-dirigido sobre la etiología de la enfermedad. Actualmente, los estudios de hipótesis no dirigida GWAS están transformando nuestra comprensión de la arquitectura genética y fisiopatológica de los trastornos médicos complejos. Desde 2005, se han replicado casi 100 variantes genéticas de riesgo en hasta 40 enfermedades comunes como pueden ser la diabetes o el cáncer. Muchas de estas variantes se encuentran o bien en genes que no habían sido considerados como candidatos previamente para la enfermedad, o bien en regiones genómicas que no contienen genes.

Los GWAS han abierto, sin duda, una nueva puerta en la investigación de la importancia de los factores genéticos en el origen de la depresión. Sin embargo, hemos de ser conscientes de que algunos genes pueden estar asociados a la enfermedad (tal y como se ha demostrado en los estudios clásicos de asociación) y, no obstante, no alcanzar la estricta significación requerida en un estudio de genoma completo. Es decir, hemos de tener en cuenta que aunque el análisis de SNPs individuales ha sido útil en la identificación de variantes de susceptibilidad relacionadas con la enfermedad, este modo de análisis puede ser bastante limitante en determinadas situaciones debido a la dificultad de alcanzar la significación establecida en los estudios de genoma completo.

Por los resultados obtenidos en los GWAS, parece evidente que seguimos lejos de poder identificar los genes responsables de las enfermedades estudiadas. En muchos estudios se han identificado una o varias regiones génicas que confieren riesgos pequeños y que explicarían un porcentaje muy bajo del componente genético total de la enfermedad en la población y que, por tanto, poseerían un valor predictivo bajo. 

En resumen:
La depresión es, sin duda, un complejo fenotipo heterogéneo en su biología y en su etiología, en la que tanto los factores genéticos como los ambientales tienen un papel fundamental. En este sentido, desde la genética cuantitativa, los estudios familiares y de gemelos han constatado la importancia de los factores genéticos y sugieren que el trastorno depresivo, igual que el resto de enfermedades mentales comunes, son enfermedades complejas que reflejan la influencia de muchos genes de efecto menor. Asimismo, no podemos olvidar que la comprensión de cualquier característica compleja del ser humano será imposible sin considerar simultáneamente el efecto de genes y ambiente, entendiendo este último en su sentido más amplio, como un factor en continua interacción con el genotipo del individuo. Los estudios moleculares han contribuido a establecer de manera más específica las bases genéticas de la enfermedad. Entre ellos, los estudios clásicos de ligamiento han permitido identificar regiones cromosómicas de riesgo y, de esta manera, identificar algunos genes candidatos, por su posición genómica pero también por su función. Igualmente, los estudios de asociación han mostrado que cierto grado de variabilidad genética, sobre todo asociada a genes del sistema serotoninérgico, parece contribuir al riesgo para la enfermedad y para ciertos aspectos clínicos de la misma como la respuesta clínica al tratamiento farmacológico con antidepresivos79. De manera interesante, los estudios de interacción GxA, han puesto de manifiesto la importancia del ambiente en el riesgo para padecer un TDM. En la literatura ya existían evidencias de que la presencia de acontecimientos vitales estresantes a lo largo de la vida tales como los sentimientos de derrota, pérdida, humillación y frustración o el maltrato infantil incrementaban el riesgo de sufrir un TDM. 
Sin embargo, este tipo de estudios ha puesto de manifiesto que el impacto de estos acontecimientos adversos sobre la neurobiología del cerebro estaría moderado por determinada variabilidad genética individual tal y como quedó demostrado por primera vez en el estudio de Caspi y cols.
Finalmente los resultados de los GWAS en trastornos con una alta prevalencia y una menor heredabilidad como es el trastorno depresivo mayor, presentan un reto más complicado a la hora de analizar los resultados obtenidos. Así pues, nos encontramos delante de unos estudios con un elevado coste que todavía no han logrado cumplir las expectativas en el campo de las enfermedades mentales. En este sentido, aunque los resultados provenientes de los estudios GWAS han permitido identificar algunos genes candidatos para la depresión, no han logrado replicar la asociación de determinados genes candidatos anteriormente detectadas por los estudios de asociación clásicos. En este sentido, estos primeros estudios GWAS generan una serie de preguntas importantes con referencia a las variantes genéticas identificadas hasta la fecha. En primer lugar, de los resultados obtenidos por los GWAS surge la cuestión de la “heredabilidad perdida” (the missing heritability), como un serio problema en los diseños GWAS. Esta heredabilidad perdida correspondería a la diferencia entre la importante proporción del fenotipo de la depresión mayor explicada por factores genéticos estimada por los estudios de heredabilidad y los pocos genes de riesgo identificados por los GWAS. La mayor parte de las explicaciones y de las posibles soluciones propuestas se relacionan tanto con cuestiones genéticas como metodológicas que son escasamente controladas en los dise- ños actuales. Dentro de las cuestiones propiamente genéticas encontramos la penetrancia del rasgo, es decir, la frecuencia con la que se expresa un rasgo o fenotipo cuando está presente una combinación genética específica, la existencia de epistasis y de procesos epigenéticos, la heterogeneidad genética de la enfermedad, la presencia de variantes raras con mayor penetrancia no detectadas (la frecuencia del alelo menos frecuente es como mínimo del 1%) o incluso, la existencia de un desequilibrio de ligamiento incompleto entre el marcador SNP y las verdaderas variantes causales. Por otro lado, dentro de las cuestiones metodológicas se deben tener en cuenta los posibles errores en la propia genotipación, la inclusión de variaciones en el número de copia (CNV) y el control de la interacción GxA.

Sin embargo, tan importante como la correcta detección de las variantes genéticas es, asimismo, cómo se mide el rasgo complejo y cómo se utiliza la información fenotípica. Una re-definición más estricta del fenotipo podría, a priori, incrementar el poder para detectar efectos más robustos. 
Además no hemos de olvidar que la búsqueda de asociaciones estadísticamente significativas entre un polimorfismo genético y la enfermedad mental es sólo el primer paso en el conocimiento del rol que las variantes genéticas juegan en la patogénesis de la enfermedad. El siguiente paso incluye el conocimiento del efecto funcional de estas variantes genéticas y cómo actúan en la expresión del fenotipo patológico. 

Podemos concluir que los GWAS están todavía en sus inicios y nuevas aproximaciones están siendo puestas a punto para incrementar el rendimiento de la ingente cantidad de datos proporcionados por este tipo de análisis. 

• Una de las opciones que se proponen sería llevar a cabo un meta-análisis con el objetivo de poner en común toda la información proveniente de los múltiples GWAS realizados y de esta manera incrementar las posibilidades de encontrar verdaderos positivos entre los falsos positivos. 
• Una segunda aproximación se relacionaría con la búsqueda de epistasis en cada uno de los GWAS realizados con el objetivo de identificar resultados más robustos que aparecerían al tener en cuenta las interacciones gen-gen. 
• Finalmente, y una de las opciones más interesantes, sería priorizar determinados genes y alelos utilizando la información procedente de vías biológicas conocidas. En este sentido, el análisis de vías biológicas (biological pathways) basado en los resultados obtenidos de los GWAS (GWASPA) parece ser el siguiente paso para la comprensión de las bases genéticas de las enfermedades complejas. 

En estas nuevas aproximaciones se examinan una colección de genes predefinidos en base al conocimiento biológico que se tiene sobre ellos y sobre su posible implicación en la enfermedad. Es bien sabido que los genes no funcionan de manera aislada sino que, habitualmente, son redes moleculares complejas así como diferentes vías celulares las que están frecuentemente implicadas en la susceptibilidad y progresión de la enfermedad. 
Si bien estas nuevas aproximaciones conforman el futuro cercano en la investigación de las bases moleculares de la enfermedad compleja quedan, todavía, muchas incógnitas por resolver relacionadas, en gran medida, con el papel que puede jugar la variabilidad genética como los CNVs (copy number variants) que actualmente no se incluye en los análisis GWAS. Igualmente el papel de las variantes estructurales raras (con mayor penetrancia) y su interacción con la variabilidad común tipo SNP son objeto de estudio. 
Finalmente, no podemos olvidar el papel determinante del ambiente, entendido en su sentido más amplio. Los estudios de interacción GxA han puesto de manifiesto que, probablemente, los individuos son genéticamente más o menos susceptibles a un determinado ambiente, y es esa interacción la que incrementa el riesgo para la aparición de la enfermedad. En este sentido, la inclusión de variables ambientales en los estudios GWAS es todavía una asignatura pendiente. Igualmente, las modificaciones epigenéticas pueden proporcionar información altamente relevante de cambios a nivel de expresión mediados por al ambiente. Los resultados obtenidos hasta el momento respecto al riesgo genético para la depresión mayor no son lo suficientemente potentes como para generar predicciones llegando a los niveles de sensibilidad y especificidad que se requieren para la utilidad clínica. Sin embargo, las evidencias aportadas por los estudios de investigación sobre la vulnerabilidad a los trastornos mentales parecen tener una serie de consecuencias en el plano de la práctica clínica, apuntando un cambio del modelo diagnóstico categorial hacia enfoques dimensionales de los trastornos. Además de su impacto en el diagnóstico, la investigación sobre el riesgo genético contribuirá, de forma positiva, a avanzar con aportaciones a la prevención y el tratamiento farmacológico de los trastornos psiquiátricos. 

En definitiva, y aunque los resultados obtenidos hasta el momento respecto a las bases genéticas de la depresión mayor no son totalmente concluyentes, las nuevas vías de investigación metodológicas y biológicas que se están implementando actualmente representan nuevos caminos hacia un mejor conocimiento de la etiología de esta enfermedad.

Mitjans,M.(2012). La genética de la depresión: ¿qué información aportan las nuevas aproximaciones metodológicas?. Actas Esp Psiquiatr ;40(2):70-83

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